阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如今被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用來(lái)治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌癥。這些藥物經(jīng)常被描述為在功障礙的T細(xì)胞表面上“松開(kāi)制動(dòng)器”。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃默里疫苗中心和溫希普癌癥研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實(shí)，即便松開(kāi)強(qiáng)加在PD-1上的制動(dòng)器，這些腫瘤特異性的T細(xì)胞仍然需要“燃料”進(jìn)行增殖和恢復(fù)有效的免疫反應(yīng)。這種燃料來(lái)自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月9日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

盡管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤并不對(duì)它們作出反應(yīng)。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)表明存在于T細(xì)胞表面上的CD28可能是一種能夠預(yù)測(cè)PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標(biāo)志物。此外，對(duì)CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內(nèi)丟失了，這可能有助指導(dǎo)設(shè)計(jì)組合療法。

論文通信作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed博士說(shuō)，“很多研究已評(píng)估了精疲力竭的CD8 T細(xì)胞表面上的抑制性受體表達(dá)，但是趨性的共刺激分子并不是主要的關(guān)注焦點(diǎn)。”

Ahmed補(bǔ)充道，“我們zui近確定了一類能夠被PD-1靶向療法再次活化的干細(xì)胞樣T細(xì)胞亞群。如今，我們證實(shí)除了PD-1阻斷之外，這些T細(xì)胞也需要基于CD28的共刺激信號(hào)進(jìn)行增殖和分化為殺傷性T細(xì)胞。我們認(rèn)為殺傷性T細(xì)胞數(shù)量上的增加對(duì)開(kāi)發(fā)出成功的免疫療法而言是比較重要的。”

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員首先在小鼠體內(nèi)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)阻斷CD28與它的搭檔B7之間相互作用的抗體，或者剔除CD28基因，都會(huì)阻止T細(xì)胞對(duì)抗PD-1試劑作出反應(yīng)時(shí)發(fā)生的增殖。 為了評(píng)估這些發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥免疫療法的重要性，這些研究人員分析了來(lái)自正在接受PD-1阻斷藥物治療的肺癌病人的樣品。

他們監(jiān)控了這些病人血液中的T細(xì)胞反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在PD-1阻斷治療后，大多數(shù)CD8 T細(xì)胞表達(dá)CD28。但是，在來(lái)自早期肺癌病人的活組織樣品中，CD28陽(yáng)性T細(xì)胞在腫瘤浸潤(rùn)性CD8 T細(xì)胞中的比例是可變的，范圍從20%到90%。Ahmed說(shuō)，這些結(jié)果提示著在PD-1靶向治療后，僅有一部分腫瘤特異性的CD8 T細(xì)胞將會(huì)增殖。

論文*作者、Ahmed實(shí)驗(yàn)室研究員Alice Kamphorst博士說(shuō)，“我們觀察到在來(lái)自肺癌病人的腫瘤中，很多浸潤(rùn)性PD-1陽(yáng)性CD8 T細(xì)胞并不表達(dá)CD28，因而根據(jù)我們?cè)谛∈篌w內(nèi)開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，當(dāng)PD-1通路被阻斷時(shí)，這些CD28陰性CD8 T細(xì)胞可能并不會(huì)增殖。”

她補(bǔ)充道，對(duì)CD28共刺激的需求表明在這些T細(xì)胞附近給CD28提供搭檔分子B7的抗原呈遞細(xì)胞起著重要的作用，這是因?yàn)锽7并不存在于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的表面上。

如今，這些研究人員正在研究在腫瘤特異性的T細(xì)胞表面上的CD28水平是否能夠預(yù)測(cè)肺癌病人對(duì)PD-1靶向藥物的反應(yīng)強(qiáng)度或者這些病人的存活。

溫希普癌癥研究所副主任Suresh Ramalingam博士說(shuō)，“我們的研究為評(píng)價(jià)CD28是否能夠作為一種預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物給癌癥病人選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑奠定基礎(chǔ)，而且也為開(kāi)發(fā)出可能能夠改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的組合療法鋪平道路。我們正在溫希普癌癥研究所開(kāi)展臨床研究以便在肺癌和其他癌癥的病人體內(nèi)驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。”